INTRODUCCIÓN
El modelado computacional de biomoléculas se ha convertido en una herramienta indispensable en la ciencia y tecnología biomolecular, junto a los experimentos y la teoría. Esta técnica juega un papel clave en el descubrimiento de nuevos fármacos, en la elucidación de la estructura de proteínas y complejos proteicos; así como en la comprensión de la organización de membranas biológicas, polisacáridos y ácidos nucleicos; todos ellos son de sistemas dinámicos, cuyos movimientos internos desempeñan un papel funcional importante en la reactividad bioquímica.

Este curso cubre las técnicas básicas del modelado molecular y de las simulaciones por computadora que se aplican al estudio de la función y estructura de biomoléculas. Basándose en una formación básica en fisicoquímica (se supone que los alumnos tienen este conocimiento), este curso presenta la teoría básica detrás de las técnicas de simulación biomolecular como la química cuántica, la mecánica molecular (MM) y la dinámica molecular (DM). Se revisará el empleo de técnicas gráficas para la representación de la estructura y reactividad de las moléculas.

Este curso está diseñado principalmente para estudiantes de posgrado y estudiantes de licenciatura avanzados en las áreas de física, química, biología molecular, o de otros campos del conocimiento, que necesiten adiestrarse en la teoría de la simulación y modelado molecular.

JUSTIFICACIÓN
Son muchos los tipos de problemas bioquímicos que pueden estudiarse empleando las técnicas de modelado y simulación molecular con el propósito último de tratar de eliminar experimentos costosos en términos económicos y/o morales (e.g., experimentación animal).

La DM se puede considerar como un microscopio virtual con alta resolución espacial y temporal. Por medio de ésta, se pueden calcular diferentes propiedades fisicoquímicas del sistema como la energía libre, entropía, solubilidad, viscosidad, presión, temperaturas de cambio de fase, y en sistemas biológicos, permite medir la fuerza de interacción entre posibles fármacos y sus dianas biomoleculares o receptores. La simulación de los sistemas moleculares complejos es el desarrollo de modelos capaces de describir los procesos relevantes que caracterizan a estos materiales, que ocurren en la escala de su microestructura, y que ejercen influencia en los procesos que tienen lugar a nivel macroscópico. La DM se utiliza sobre todo en biofísica y en la ciencia de materiales. Hoy en día, la DM se ha aplicado al estudio de la estructura y función de proteínas y membranas virales como las del VIH, influenza y SARS-CoV-2.

Semana 1
Clase: Introducción y Visualización en Estéreo – Dr. Garduño
Planeación: PLANEACIÓN DE LOS PROYECTOS Y TAREAS
Semana 2
Clase: Generalidades de los Métodos de Simulación Molecular – Dr. Garduño
Clase: Repaso de Química Cuántica – Dr. Garduño
Semana 3
Clase: Repaso de Química Cuántica – Dr. Garduño
Clase: Campos de Fuerzas Clásicos y Funciones de Energía Potencial – Dr. Garduño
Semana 4
Clase: Minimización de la Función de Energía – Dr. Garduño
Clase: Interacciones Biomoleculares y Termodinámica – Dr. Garduño
Semana 5
Clase: Principios Básicos de Dinámica Molecular – Dr. Garduño
Clase: Termostatos, Baróstatos, Algoritmo de Verlet, Sumas de Ewald – Dr. Garduño
Semana 6
Clase: Inicialización de una Dinámica Molecular – Dr. Garduño
Clase: Electrostática y Métodos de Solvatación – Dr. Garduño
Semana 7
Clase: Métodos para el Cálculo de la Energía Libre – Dr. Garduño
Clase: Análisis de la Trayectoria de una Simulación Molecular – Dr. Garduño
Semana 8
Clase: Cálculo de Propiedades Termodinámicas – Dr. Garduño
Clase: Técnicas Avanzadas de Dinámica Molecular – Dr. Garduño
Semana 9
Clase: QC/MM para el estudio de Reacciones Enzimáticas – Dr. Garduño
Clase: Cálculo de la Energía de Asociación – Dr. Garduño
Semana 10
Clase: Introducción al Modelado de Grano Grueso – Dr. Garduño
Clase: Uso de Servidor Gratuito para Simulaciones de Dinámica Molecular – Dr. Garduño
Semana 11
Práctica: Simulación de Proteínas en agua – Dr. Garduño
Práctica: Simulación de Proteínas en Membranas – Dr. Garduño
Semana 12
Práctica: Simulación de un Complejo Ligando-Proteína I – Dr. Garduño
Práctica: Simulación de un Complejo Ligando-Proteína II – Dr. Garduño
Semana 13
Práctica: Muestreo Sombrilla – Dr. Garduño
Práctica: Energía Libre de Solvatación – Dr. Garduño
Semana 14
Seminario: Presentación de artículos - Estudiantes
Seminario: Presentación de artículos - Estudiantes
Semana 15
Seminario: Presentación de artículos - Estudiantes
Seminario: Presentación de artículos - Estudiantes
Semana 16
Revisión: REVISIÓN FINAL DE PROYECTOS
Revisión: REVISIÓN FINAL DE PROYECTOS

BIBLIOGRAFÍA
1) Mura, C., y McAnany, C. E. (2014). An introduction to biomolecular simulations and docking. Molecular Simulation, 40(10-11), 732-764.
2) Kaboli, P. J., Ismail, P., y Ling, K. H. (2018). Molecular modeling, dynamics simulations, and binding efficiency of berberine derivatives: A new group of RAF inhibitors for cancer treatment. PloS one, 13(3), e0193941.
3) Wassenaar, T. A., Pluhackova, K., Bockmann, R. A., Marrink, S. J., y Tieleman, D. P. (2014). Going backward: a flexible geometric approach to reverse transformation from coarse grained to atomistic models. Journal of chemical theory and computation, 10(2), 676-690.
4) Barnoud, J., y Monticelli, L. (2015). Coarse-grained force fields for molecular simulations. In Molecular modeling of proteins (pp. 125-149). Humana Press, New York, NY.
5) Wong, K. Y., y York, D. M. (2012). Exact relation between potential of mean force and free-energy profile. Journal of chemical theory and computation, 8(11), 3998-4003.
6) Tarasova, E., Farafonov, V., Khayat, R., Okimoto, N., Komatsu, T. S., Taiji, M., y Nerukh, D. (2017). All-atom molecular dynamics simulations of entire virus capsid reveal the role of ion distribution in capsid’s stability. The journal of physical chemistry letters, 8(4), 779-784.
7) Huber, R. G., Marzinek, J. K., Holdbrook, D. A., y Bond, P. J. (2017). Multiscale molecular dynamics simulation approaches to the structure and dynamics of viruses. Progress in biophysics and molecular biology, 128, 121-132.
8) Padhi, A. K., Rath, S. L., y Tripathi, T. (2021). Accelerating COVID-19 research using molecular dynamics simulation. The Journal of Physical Chemistry B, 125(32), 9078-9091.

LIBROS DE TEXTO (EBooks) que se proporcionarán en clase
1) Monticelli, L., y Salonen, E. (Eds.). (2013). Biomolecular simulations: methods and protocols (Vol. 924, pp. 197-213). Humana Press
2) Alan Hinchliffe, (2006) Molecular Modeling for Beginners, John Wiley y Sons Ltd.
3) Tamar Schlick, (2002) Molecular modeling and simulation: An interdisciplinary guide, New York: Springer.
4) Andrew R. Leach, (2002) Molecular Modelling: Principles and Applications, 2nd Edition, Prentice Hall.
5) Domene, C. (Ed.). (2016). Computational Biophysics of Membrane Proteins. Royal Society of Chemistry.
6) Robert A. Day, (1998) How to Write & Publish a Scientific Paper, Oryx Press

Durante este curso nos reuniremos dos veces por semana durante dos horas cada vez. Se espera que los estudiantes repasen de antemano, con el apoyo de los libros en formato EBook que les serán provistos, los temas que se presentarán en cada clase. Asimismo, será obligación del estudiante el trabajar de manera independiente las tareas programadas. Durante el curso se revisarán los conceptos básicos de la Química Cuántica y sus derivaciones en la Mecánica Molecular y la Dinámica Molecular. También se hará una revisión de la termodinámica involucrada en el reconocimiento e interacciones de las biomoléculas; incluyendo a las proteínas de membrana, la asociación ligando-proteína, y cuando se debe emplear el grano grueso y cuando emplear a todos los átomos.

Al final del curso se programará una serie de sesiones prácticas de Dinámica Molecular empleando algún servidor remoto para realizar cálculos simples de Mecánica Molecular y de Dinámica Molecular. Si el tiempo lo permite, se enseñará como analizar los resultados y su interpretación biológica.

PROTOCOLO
1) Tareas:
Un máximo de 4 tareas se dejarán a lo largo del curso. Se revisará su progreso periódicamente. El estudiante deberá entregar sus respuestas al final de cada semana.

2) Participación en clase Seminarios:
Los estudiantes están obligados a dar al menos UNA presentación durante el curso. La lista de artículos disponibles para el seminario se distribuirá por medio de Google Drive. Si los estudiantes desean presentar un artículo que no está listado, éstos deben consular al instructor. Cada artículo se presentará solo una vez por
semestre y se les asigna a los estudiantes en base al que llega primero se sirve primero. Los estudiantes deberán elegir sus artículos durante la primera semana del curso.

Si el estudiante es el orador del próximo seminario, éste(a) tiene que preparar sus diapositivas y enviarlas por correo-e al instructor al menos 48 horas antes de su presentación. Las diapositivas podrán cambiarse posteriormente, pero la idea principal de la plática deberá estar contenida en las diapositivas. Solamente se aceptarán formatos de PowerPoint, Open Office o PDF. Los estudiantes contarán con 30 minutos para su presentación y no deberán tener más de 30 diapositivas. Si el estudiante NO es el orador del próximo seminario, éste(a) tiene que enviar su resumen del artículo que se presentará al correo-e del instructor un día antes de la presentación. Una discusión basada en la evaluación del artículo será llevada a cabo después de la presentación del seminario.

En caso de que el estudiante no entregue su resumen a tiempo, la calificación de esta sesión será reducida en 10% por día de retraso. Ningún crédito será otorgado si se detecta plagio o si el resumen es entregado después de 5 días de la fecha establecida.

3) Proyecto de investigación:
El proyecto de investigación debe versar solamente en la aplicación del modelado molecular en algún tema de interés para el alumno. El proyecto debe estructurarse en el formato empleado en los proyectos de investigación básica del CONACYT o en los proyectos del PAPIIT. Los estudiantes podrán trabajar en el proyecto por sí mismos o en un equipo de dos personas. Se espera que el estudiante se reúna con el instructor al menos tres veces durante el semestre para revisar la agenda del proyecto, para revisar el avance del proyecto y para discutir la presentación y el reporte final. Estas reuniones tendrán que ser agendadas con el instructor