Los alumnos del curso al final del mismo lograrán establecer una estrategia de investigación traslacional para el desarrollo de medicamentos. Soy el único tutor que
imparte este curso en los posgrados de la UNAM.

Unidad I. DISMINUCIÓN EN EL DESARROLLO DE MEDICAMENTOS (Sesiones 1-3 ; Dr. Juan A. Molina Guarneros).
Disminución en el desarrollo en cada fase de la Farmacología clínica
Descubrimiento y caracterización preclínicas
Descubrimiento
– Blanco Farmacológico
– Tamizaje (HTS, MTS, rational)
– Llegar a la optimización in vitro e in vivo
Caracterización
– Farmacología específica
– Farmacocinética y metabolismo
– Seguridad
Desarrollo clínico
Fase 1: voluntarios sanos –
Seguridad
– Farmacodinamia y metabolismo
– Farmacología Clínica (Prueba de mecanismo)
Fase 2: Pacientes
– Seguridad en pacientes
– Ensayo Piloto (Prueba del concepto)
– Selección de la dosis
Fase 3: Pacientes
– Ensayos Fundamentales: Ciego, multicéntrico, controlado
Fase 4: Pacientes
– Posterior al registro, otras indicaciones terapéuticas

Unidad II. COMO REDUCIR EL DESGASTE (Sesiones 4-6 ; Dr. Adiel Ortega Ayala)
Abordaje Multifactorial
Validación de blanco
Selección de candidatos
Ensayos clínicos
Niveles de validación de blancos
Acercamiento traslacional: del laboratorio a la cabecera del paciente
– En humanos
• Epidemiología
• Asociación Genética
– Celular
• Herramientas de Biología Molecular
• Entidades Biológicas o Químicas
– In vivo
Herramientas de Biología Molecular
• Entidades Biológicas o Químicas
- Ensayos clínicos
• Prueba del concepto
• Fundamental
Selección del candidato
• Optimización del criterio de selección
– eADME
– Toxicología Predictiva
Eficacia en modelos experimentales (estrategia traslacional)

Unidad III. INVESTIGACIÓN TRASLACIONAL (Sesiones 7-9 ; Dr. Juan A. Molina Guarneros).
Necesidad de reducir la brecha entre descubrimiento de fármacos y desarrollo clínico
Descubrimiento y desarrollo clínico (la visión de los NIH en 2002)
Los dos componentes principales de la investigación traslacional
• Modelos animales predictivos
– Construcción de Modelos
– Puntos finales de valuación clínica
• Biomarcadores para la investigación clínica
– Enriquecimiento poblacional
– Prueba de concepto
– Prueba de mecanismo
– Seguridad de medicamentos
– Puntos finales sustitutos de eficacia
Investigación traslacional: Promoviendo la innovación y disminuyendo el riesgo
Tipo de modelos in vivo
• Los modelos no son la enfermedad
– Mecanística
• Selección de blancos
• Efectos colaterales
– Patología
• Síntomas Clínicos (conducta)
• Alteraciones Histológicas
• Alteraciones Electrofisiológicas
– Construcción de modelos
• Transgénicos: estándar, condicional, tejido específico
• Lesiones: Químicas, mecánicas....
• Genéticas
Criterios de validación de modelos experimentales de enfermedad
• Validez de construcción: causas de patología humana
• Validez de semejanza: comparación a la patología humana
• Validez de Predicción: confirmada por los resultados clínicos
– Prueba de concepto (POC)
– Prueba de Mecanismo (POM)
– Fundamental
Como utilizar los modelos
–Protocolos Experimentales
–Puntos finales
–Tecnologías
–Traslación
La predictibilidad de los modelos experimentales es intensamente dependiente de la forma en que son utilizados
Definición de biomarcadores
Clasificación de Biomarcadores
Uso de biomarcadores en etapas tempranas del desarrollo de medicamentos y toma de decisiones
Puente entre actividad farmacológica en animales a humanos vía prueba de mecanismo u otras observaciones
Puente para la seguridad desde los modelos animales a la seguridad en humanos en el desarrollo temprano de medicamentos
Evaluación dosis-respuesta y régimen óptimo para el efecto farmacológico deseado
Uso de marcadores de seguridad para determinar dosis- respuesta para la toxicidad
Dosis y puntos finales secundarios en ensayos fundamentales
Puntos de valuación clínica final vs. Biomarcadores
Puntos clínicos de valuación final
Puntos finales sustitutos (Surrogate endpoint)
Uso de puntos sustitutos en fases tardías del desarrollo de medicamentos
Eficacia: Uso para evaluar si el fármaco tiene eficacia significativa
Los puntos sustitutos pueden ser utilizados para apoyar la “aprobación acelerada” de un fármaco si es razonablemente posible predecir un punto final de interés clínico
Unos pocos puntos finales (presión sanguínea) son aceptables para aprobación completa
El biomarcador más ampliamente usado
Ejemplos de biomarcadores de laboratorio
Ejemplos de biomarcadores fisiológicos Jerarquía de biomarcadores
Estrategia de identificación de biomarcadores
• Relación Fármaco-efecto
– Modelos experimentales basados
Específicos para cada MOA
– Relacionados en la progresión de Patologías
– Basados en investigación clínica
– Necesidad de grandes consorcios
– Específicos para cada enfermedad

Unidad IV. PRUEBA DE CONCEPTO Y PRUEBA DE MECANISMO (Sesiones 10-12 ; Dr. Juan A. Molina Guarneros y C.D. M. en C. Adiel Ortega).
¿Qué es prueba de concepto?
Una definición operacional
POC y POM en el desarrollo de medicamentos:
POM and POC vs eficacia terapéutica
La oncología está mostrando el camino en la investigación traslacional:
Ejemplo del Trastuzumab, un tratamiento del cáncer de mama metastásico HER2-positivo (CMM)

Unidad V. ESTRATEGIA DE INVESTIGACIÓN TRASLACIONAL (13-15; Dr. Juan A. Molina Guarneros y C.D. M. en C. Adiel Ortega).
Estableciendo una estrategia de investigación traslacional
Identificando y validando biomarcadores
Adaptando puntos de valuación final clínicos a modelos animales
Uso de endofenotipos
Definiendo el componente de la estrategia traslacional al
desarrollo de un proyecto
Un proceso de reingeniería

Circulating microRNAs as biomarkers in cancer diagnosis. Mahmodul Hasan Sohel. Life Sciences 248 (2020). https://doi.org/10.1016/j.lfs.2020.117473.
High throughput in vivo phenotypic screening for drug repurposing: Discovery of MLR-1023 a novel insulin sensitizer and novel Lyn kinase activator with clinical proof
of concept. (2020) Christopher A. Lipinski, Andrew G. Reaume. https://doi.org/10.1016/j.bmc.2020.115425
A Neutrophil Activation Biomarker Panel in Prognosis and Monitoring of Patients With Rheumatoid Arthritis. Mary Bach, Jeonghun Moon, Richard Moore, Tiffany Pan,
J. Lee Nelson, and Christian Lood. Arthritis & Rheumatology Vol. 72, No. 1, January 2020, pp 47–56.
Metabolic Switch in Hepatocellular Carcinoma Patients Treated with Sorafenib: a Proof-of-Concept Trial. Angelo Castello, Lorenza Rimassa, Nicola Personeni,
Tiziana Pressiani, Valeria Smiroldo, Egesta Lopci. Mol Imaging Biol (2020). DOI: 10.1007/s11307-020-01489-6.
A Proof-of-Mechanism Study to Test Effects of the NMDA Receptor Antagonist Lanicemine on Behavioral Sensitization in Individuals With Symptoms of PTSD. Marijn
Lijffijt, Charles E. Green, Nicholas Balderston, Tabish Iqbal, Megan Atkinson, Brittany Vo-Le, Bylinda Vo-Le, Brittany O’Brien,Christian Grillon, Alan C. Swann, and
Sanjay J. Mathew. doi: 10.3389/fpsyt.2019.00846.
Precision medicine in Ewing sarcoma: a translational point of view. P. Gargallo, A. Juan, Y. Yáñez,· S. Dolz, V. Segura, V. Castel, A. Cañete. (2020) Clinical and
Translational Oncology https://doi.org/10.1007/s12094-020-02298-7
A Single Dose, Randomized, Controlled Proof-Of-Mechanism Study of a Novel Vasopressin 1a Receptor Antagonist (RG7713) in High-Functioning Adults with Autism
Spectrum Disorder. Daniel Umbricht, Marta del Valle Rubido, Eric Hollander, James T McCracken, Frederick Shic, Lawrence Scahill, Jana Noeldeke, Lauren Boak,
Omar Khwaja, Lisa Squassante, Christophe Grundschober, Heidemarie Kletzl, and Paulo Fontoura. Neuropsychopharmacology (2017) 42, 1914–1923.
Simpson’s paradox in proof-of-concept studies. Sok-Ja Janket, Leland K Ackerson and Eleftherios Diamandis. Nature Medicine VOL 25 NOVEMBER
2019:1640–1643.
Reply to ‘Simpson’s paradox in proof-of-concept studies’. Patrice D Cani and Clara Depommier. Nature Medicine VOL 25 NOVEMBER 2019: 1640–1643.
A randomized proof-of-mechanism trial applying the ‘fast-fail’ approach to evaluating ?-opioid antagonism as a treatment for anhedonia. Andrew D. Krystal, Diego A.
Pizzagalli, Moria Smoski, Sanjay J. Mathew, John Nurnberger Jr, Sarah H. Lisanby, Dan Iosifescu, James W. Murrough, Hongqiu Yang, Richard D. Weiner, Joseph
R. Calabrese, Gerard Sanacora, Gretchen Hermes, Richard S. E. Keefe, Allen Song, Wayne Goodman, Steven T. Szabo, Alexis E. Whitton, Keming Gao and William
Z. Potter. https://doi.org/10.1038/s41591-020-0806-7.
Identification of Small Molecule Enhancers of Immunotherapy for Melanoma. Christopher Dextras, Myagmarjav Dashnyam, Lesley A. Mathews Griner, Janani
Sundaresan, Bryan Chim, Zhiya Yu, Suman Vodnala, Chyi-Chia Richard Lee, Xin Hu, Noel Southall, Juan J. Marugan, Ajit Jadhav, Nicholas P. Restifo3, Nicolas
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7ttps://doi.org/10.1038/s41591-020-0806-7https://doi.org/10
Bibliografía Complementaría:
http://www.cc.nih.gov/training/training/principles/slides/ Collins09-10-1pg.pdf- 654.3KB - NIH Clinical Center
http://www.cc.nih.gov/training/training/principles/slides/Biomarkers-2010-2011-1slide.pdf- 537.8KB - NIH Clinical Center
http://www.cc.nih.gov/training/training/principles/slides/ Biomarkers-2010-2011-3slides.pdf- 566.5KB - NIH Clinical Center
http://www.cc.nih.gov/training/training/principles/slides/ PreclDrugDev09-10-tex.pdf- 364.4KB - NIH Clinical Center
Jerry M. Collins. 2010. Developmental Therapeutics Program Division of Cancer Treatment and Diagnosis, NCI. Phase 1 Clinical Studies First-In-Human (FIH).
Chapter 31 Pharmacologically-Guided Dose Escalation.
Chris H. Takimoto. 2010. FACP Translational Medicine Ortho Biotech Oncology R&D. Nonclinical Drug Development: With Examples from Oncology
Therapeutics.
Janet Woodcock, M.D. Director, Center for Drug Evaluation and Research Food and Drug Administration (2011). Biomarkers: Physiological & Laboratory
Markers of Drug Effect. Diane R Mould, Projections Research Inc Phoenixville PA. Disease Progress Models.